Devenir à long terme de l’atrésie de l’œsophage : Profils transomiques à l’adolescence FReSH-43727-fr Mélanie LEROY Devenir à long terme de l’atrésie de l’œsophage : Profils transomiques à l’adolescence TransEAsome FReSH-43727-fr Frédéric GOTTRAND CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE LILLE (CHU) France Recherche en Santé Humaine (FReSH) AGENCE NATIONALE DE LA RECHERCHE (ANR) null Mélanie;LEROY Martin;FIGEAC Michel;SALZET Jimmy;VANDEL Régis;HANKARD CNIL CPP atrésie de l'oesophage pédiatrie cohorte omique Gastroentérologie Pédiatrie Atrésie de l'œsophage Atrésie de l'œsophage sans fistule Atrésie de l'œsophage avec fistule trachéoœsophagienne Atrésie œsophagienne à long intervalle Atrésie de l'œsophage avec fistule œsophagobronchique Atrésie de l'œsophage avec fistule entre la trachée et la poche œsophagienne inférieure Atrésie de l'œsophage avec fistule entre la trachée et la poche œsophagienne supérieure Atrésie de l'œsophage avec fistule entrela trachée et poche œsophagienne Déterminants socio-démographiques et économiques Déterminants socio-démographiques et économiques : Genre Déterminants socio-démographiques et économiques : Âge Déterminants liés au système de santé Déterminants liés au système de santé : Consommation des soins Déterminants comportementaux Déterminants comportementaux : Activité physique Déterminants comportementaux : Hygiène Déterminants biologiques Déterminants biologiques : Sexe Autre protéines, méthylation, micro-ARN 2.1 Objectif principal 1. Evaluer la prévalence du reflux gastro œsophagien (RGO) [pH/impédance-métrie mettant en évidence un RGO pathologique et/ou si des lésions d’œsophagite peptique sont observées lors d’une endoscopie l’année précédant la visite ou si l’enfant présente des antécédents de RGO compliqué ayant conduit à une intervention anti-reflux] à l'adolescence (13-14 ans) chez les enfants nés avec une atrésie de l’œsophage 2.2 Objectifs secondaires L’étude comporte plusieurs objectifs secondaires : 1. Identifier les facteurs mesurés tout au long du suivi du patient (naissance, 1 an, 6 ans et 13/14 ans) associés à la prévalence d’un RGO à l’adolescence chez les enfants nés avec une atrésie de l’œsophage 2. Évaluer à l’adolescence la qualité de vie, l’état nutritionnel et la fréquence des complications respiratoires chez les enfants nés avec une atrésie de l’œsophage Chez les patients avec une biopsie de l’œsophage à 10-14 ans 3. Analyser les profils omiques et multi-omiques, issus des biopsies de l’œsophage, de ces patients à l'adolescence - en comparaison avec un groupe témoin d'adolescents sans AO - afin d'identifier les perturbations des voies biologiques dans l’atrésie de l’œsophage Chez les patients avec plusieurs biopsies depuis leur naissance 4. Etudier les changements de niveaux d’expression des variables omiques des voies biologiques identifiées dans OS3 au cours du temps Chez les patients avec une prise de sang et une biopsie de l’œsophage à 10-14 ans (étude ancillaire dans les centres de Lille, Paris Necker, Paris Robert Debré, Lyon, Grenoble et Marseille) 5. Etudier la corrélation entre les niveaux d’expression des micro ARN ou des protéines dans le plasma et ceux mesurés dans les biopsies œsophagiennes correspondant aux variables omiques identifiées dans OS3. L'atrésie de l'œsophage (AO), une malformation de l'œsophage présente dès la naissance, se caractérise par l’interruption de la continuité de l’œsophage, qui se termine alors en cul-de-sac. Les aliments ou la salive ne peuvent pas être amenés dans l’estomac. Elle concerne 150 naissances par an en moyenne en France, ce qui en fait une maladie rare. Il est alors nécessaire de réaliser une opération visant à remettre l’œsophage en continuité. Bien que cette intervention permette à la grande majorité des enfants de survivre à la période néonatale, il peut persister toute la vie des problèmes de santé tels que le reflux gastro-oesophagien, des difficultés pour manger, des problèmes respiratoires mais aussi de croissance. Objectifs du projet L’objectif du projet est de créer une cohorte prospective d’adolescents de 13/14 ans, nichée dans le registre national des AO. En complément des données cliniques, une biobanque d'échantillons de muqueuse œsophagienne et de plasma sera constituée. Une fois les données cliniques collectées et les données omiques (issues de l’analyse des échantillons biologiques de la biobanque) générées, elles seront analysées par les partenaires du projet afin d’évaluer le devenir à long terme de l’AO et d’établir des profils multiomiques. France Auvergne Rhône-Alpes Bourgogne Franche-Comté Bretagne Centre-Val de Loire Corse Grand Est Guadeloupe Hauts-de-France Ile-de-France La Réunion Martinique Normandie Nouvelle-Aquitaine Occitanie Pays de la Loire Provence - Alpes - Côte d'Azur Individus Patients Féminin Masculin Prénatal Nouveau-né (naissance à 28j) Nourrisson (28j à 2 ans) Enfance (6 à 12 ans) Adolescence (13 à 18 ans) Pour le groupe AO : - Né avec une atrésie de l’œsophage (AO) en France ou dans les DOM/TOM - Anastomose œsophagienne réalisée - Âgé de 13 ou 14 ans durant la période de recrutement (2023/2026) - Participation au registre ReNAtO - Patient assuré social - Patient disposé à se conformer à toutes les procédures de l’étude et à sa durée Pour la sous-étude sang : - Endoscopie digestive haute réalisée dans le cadre du soin entre 10 et 14 ans avec prélèvement de biopsie de muqueuse œsophagienne - Patient ayant donné son consentement écrit pour participer à l’étude (voire à l’étude ancillaire le cas échéant pour les centres de Lille, Paris Necker, Paris Robert Debré, Lyon, Marseille et Grenoble) Pour le groupe témoin : - Endoscopie digestive haute réalisée entre 10 et 14 ans avec prélèvement de biopsie de muqueuse œsophagienne - Endoscopie digestive haute réalisée dans le cadre du soin pour des signes digestifs chroniques ou aigus pour éliminer une étiologie organique (œsophagite peptique, œsophagite gastrique, œsophagite à éosinophiles ou ulcère) - Endoscopie et histologie normales - Aucune maladie chronique concomitante évolutive Critères de non inclusion Pour le groupe AO : - Participation concomitante à un essai interventionnel ainsi que dans les 3 mois précédant l’inclusion - Parents refusant la participation à l’étude Pour le groupe témoin : - Biopsie de l’œsophage histologiquement non normale - Parents refusant la participation à l’étude - Enfant ayant une pathologie organique connue Données cliniques Données biologiques Données socio-démographiques Données économiques Autre Comité de pilotage, et Scientifique Advisory Board Le RGO sera suspecté devant des signes évocateurs tels que des régurgitations et du pyrosis. Il sera confirmé si dans l’année précédant la visite, une pH/impédance-métrie met en évidence un RGO pathologique et/ou si des lésions d’œsophagite peptique sont observées lors d’une endoscopie ou si l’enfant présente des antécédents de RGO compliqué ayant conduit à une intervention anti-reflux. Le RGO sera considéré comme absent en l’absence de signe clinique de RGO (régurgitations, pyrosis) et si la dernière pH/impédancemétrie réalisée sans traitement dans le cadre du suivi ne met pas en évidence un RGO pathologique. OS n°1 : Variable à expliquer (dépendante) : la prévalence d’un RGO à 13-14 ans Variables explicatives (indépendantes) : elles seront déterminées parmi les caractéristiques des patients à la naissance, 1 an, 6 ans et 13-14 ans (données anténatales, signes vitaux, présence de malformation associées, type de l’atrésie, actes chirurgicaux réalisés, complications chirurgicales / digestives / respiratoires / neuro-orthopédiques, type d’alimentation et la scolarité). OS n°2 : - La qualité de vie des patients à l’âge d’adolescent sera évaluée par la passation à l’âge de 13-14 ans des échelles de qualité de vie suivantes : PedsQL et EA-QoL à la fois par le patient mais aussi par un parent. Les scores des échelles seront calculés conformément aux consignes de passation des auteurs. - L’état nutritionnel sera évalué grâce au poids et à la taille ainsi qu’au calcul du z-score poids/taille et z-score IMC avec les courbes de croissance de l’organisation mondiale de la santé comme référence. - Fréquence des complications respiratoires, évaluées lors de l’examen clinique (toux rauque lors des infections, une toux chronique, un asthme, une manifestation d’effort (toux, dyspnée), une atopie, un wheezing et/ou un stridor/cornage). OS n°3 Variables mesurées : transcrits, métabolites, protéines et méthylation Variables à expliquer (dépendantes) : diagnostic d’AO (oui/non) Les voies métaboliques impactées seront obtenues par analyse d’enrichissement à partir des marqueurs dérégulés entre le groupe avec AO et le groupe sans AO. OS n°4 : Variables mesurées : transcrits, métabolites, protéines et méthylation Etude de la différence de moyennes entre les niveaux des variables mesurées à différents temps OS n°5 : Variables mesurées dans le plasma : niveaux d’expression des micro ARN ou des protéines Variables mesurées dans les biopsies œsophagiennes : niveaux d’expression des micro ARN ou des protéines L’unité statistique sera la variable omique (micro ARN ou protéine), la corrélation sera calculée entre les mesures dans le plasma et celles correspondantes dans les biopsies. Autre Une fois Dénombrement complet (dont recrutement consécutif) Registre de maladies de décès < 500 individus Entretien avec le participant (dont clinique) Examens et tests Mesures physiques/biologiques (tension artérielle, poids, biochimie, imagerie...) Tests psychologiques/échelles cliniques (dépression, cognition, qualité de vie...) Observation (clinique ou comportementale) Questionnaire auto-administré Registre National des patients nés vivants avec une atrésie de l'oesophage en France ReNAtO Enrichissement des données par croisement (autre que le suivi passif) Registre Etude observationnelle Etude observationnelle Cohorte 413 Étude en cours A définir Mélanie;LEROY